What Makes a Genetic Network a Clock?

好一陣子沒有寫 theory lunch 了，看在免費午餐和 soda 的份上，今天中午跑去聽了 theory lunch，這一次是這學期的最後一場，得等到九月還是十月才能再有免費午餐吃。

Jeremy 開場介紹的時候說今天的講者 Dan Forger 是很少見的 experimental mathematics Doctor。 Dan 是我們學校大學部的畢業生，還有碩士，申請上 NYU 的數學博士後又拿了筆獎學金回到我們學校的醫學院做研究，所以幾乎所有的學生生涯都在這裡度過，最後也只是回 NYU 領文憑而已。大概是拍馬屁，Dan 最後加了一句說他覺得非常幸運，因為這種事情只可能在我們學校發生。

Dan 說他很早就對生理時鐘很感興趣，在醫學院主要的研究就是希望用數學結合臨床上的一些發現與數據，導出可行的 model 來解釋生理時鐘是怎麼一回事。Dan 現在是 UM 數學系的助理教授，一直到現在都還是專研在這個題目上。

簡單說，生理時鐘就是一個 osccilation，而日照或其它生理因素則是變因調控這個 oscillation 使它能因應變化且仍然穩定。這其實是個很大且很老的題目，從最抽象的數學上的 network study 到最基層的 neuron molecular mechanism 都有人在研究，但整場 talk 聽下來似乎還有很長的一段路要走。這並是不說這場 talk 講得不好，事實上 Dan 整場表達技巧非常出色，從神經元調控的基本架構開始，一直談到幾個比較成功的 mathematic models，內容很豐富。不過大概是太 comfortable 了，中間還出現了打哈欠的情況，不，我不是說聽眾裡面有人聽到打哈欠，我指的是給 talk 的人講著講著就打了個大哈欠後再繼續講這種怪事，我還是第一次看到。不然就是講到一半跑去旁邊抓幾塊餅干在手上回來邊吃邊講，很有趣。

其實只要講到 modeling，總是會繞回到幾個最根本的問題。assumption 要怎麼下？要嚴格到甚麼程度才不會讓 model 太 unrealistic？以及每次必有的經典 FAQ，簡化整個機制的那條線到底要劃在哪裡？

我自己的感覺是生理時鐘這個題目實在是太大了，雖然因為很明顯以及很有趣，久久以前便吸引了很多人投入；不過以現在的眼光來看這應該不能算是一個好的 modeling 題目。生理時鐘這樣的機制說不定是上千條不同的 signaling pathways 同時運作加總的結果，這使得這題目在簡化上非常容易失真，不簡化太多的話又沒辦法 handle 這麼龐大的架構，幾乎不可能成功地用現有的資料架構出一個貼近真實情況的 model 來。

目前看到幾個比較好的作法應該是專注在某個細胞內的機制上，像我們 lab 裡 Kendra 試圖用 model 解釋 meiotic spindle 怎麼形成 bipolar structure，或者隔壁鄰居 Galit 專注在研究 p53 的 regulation network 上。

題外話，今天校內的報紙寫說醫學院的新 dean 快要定案了。大概 Larry Summers 上次亂說話造成的傷害實在太大，繼女校長之後，我們的新 dean 看來也是個女生，Elizabeth G. Nabel，這可是個十分 powerful 的位子，可以管的 affilated hospitals 就有 18 間，下轄的 faculties 超過 11,000 人，只算來自於美國政府的經費去年加總便超過 1 billion dollors，；大概比整個台大或中研院都要來的大吧！
--

What makes a genetic network a clock?

25 May 2007

Daniel Forger
Department of Mathematics
University of Michigan
Abstract

Biological clocks time many events in nature including sleep patterns, developmental events, and hormone release. Recent experimental work has shown that these clocks consist of feedback networks of interacting genes and proteins within cells. By analyzing mathematical models (ordinary differential equations), we derive strict requirements for when oscillations emerge in genetic feedback networks. We show how a bistable clock can be built, where external signals can start or stop rhythmicity, and discuss recent experimental work to build synthetic clocks. Amazingly, the period of these clocks depends only on how quickly molecules are removed, and whether rhythms are close to sinusoidal. From this general theory, more accurate mammalian models of circadian (~24-hour) rhythms will be considered, and we will explain why a family in Utah always wakes up early.